Organ On a Chip – la fisiologia umana in pochi millimetri quadrati

Nell’ambito della ricerca biologica e della rigenerazione tissutale si sente spesso parlare di Organ On a Chip. Di cosa si tratta?Si tratta di dispositivi che consentono di simulare le condizioni fisiologiche a cui lavorano le cellule dei nostri tessuti coltivando queste cellule all’interno di chip composti da microcircuiti nei quali le cellule scorrono all’interno di un mezzo liquido (terreno di coltura, matrici extracellulari).

Un esempio molto concreto di questi dispositivi è rappresentato dalla seguente immagine, dove sono chiaramente visibili i diversi micro-circuiti all’interno dei quali scorre un fluido colorato molto probabilmente ospitante cellule o materiale extra cellulare di diversa natura.

COSA SI VUOLE RIPRODURRE CON QUESTI DISPOSITIVI?

Con gli “organ on a chip” si vuole tentare di riprodurre quanto più fedelmente possibile il microambiente della cellule specifica garantendogli la massima aderenza all’ambiente reale. Le cellule che formano i nostri tessuti lavorano continuamente in reciproche relazioni fisico-meccaniche sia tra di esse che con l’ambiente biologico circostante. Potremmo schematizzare queste relazioni come relazioni di tipo:

a) Biologico: le cellule scambiano tra loro sostanze chimiche e molecole di varia natura; b) Meccanico: le cellule scambiano tra loro forze e sollecitazioni che le tengono unite e che ne caratterizzano il funzionamento oltre che il differenziamento cellulare.

Pensando ai cardiomiociti (cellule del cuore) ad esempio è subito evidente la loro peculiarità meccanica essendo cellule continuamente sottoposte a sollecitazioni contrattili durante le fasi del ciclo cardiaco (sistole-diastole). Esaminando un cardiomiocita infatti possiamo notare che esso è costituito da diverse parti tra cui i classici mitocondri, il sarcolemma e il nucleo. Tuttavia notiamo anche delle strutture chiamate dischi intercalari che mettono in comunicazione un cardiomiocita all’altro. Questi dischi intercalari sono composti da strutture chiamate zonula adhaerens. In questa zona si attaccano le fibre muscolari delle due cellule adiacenti e questa zona è la responsabile della trasmissione delle sollecitazioni meccaniche da una cellula all’altra.

Da: Tortora, Derrickson: Conosciamo il corpo umano. Zanichelli editore 2008

I dispositivi “organ on a chip” possono andare a stimolare queste zone della cellula garantendo alle cellule in esse contenute la possibilità di una contrazione ciclica e costante generata da specifici strumenti e dispositivi (pompe peristaltiche, sistemi idraulici, sistemi pneumatici) che tentano di simulare il ciclo cardiaco in termini di contrazione muscolare. Il processo di stimolazione continua della coltura cellulare in un organ-on-a-chip, unito a tutti gli altri elementi biologici particolarmente importanti, permette alla cellule cardiaca di svilupparsi come si svilupperebbe nell’ambiente reale dove la contrazione muscolare c’è, esiste ed è fondamentale per la proliferazione del muscolo.

Sempre in ambito di cardiomiociti altre applicazioni dei dispositivi di organ on a chip sono quelle relative alla somministrazione di segnali elettrici a basso voltaggio all’interno dei microcircuiti del dispositivo per condizionare e/o indirizzare la caratterizzazione elettro-conduttiva delle cellule in oggetto.

IN QUALI TIPI DI RIGENERAZIONE TISSUTALE PUO’ ESSERE UTILIZZATA LA TECNOLOGIA “ORGAN ON A CHIP”?

La Modellizzazione dei tessuti biologici con la tecnologia organ on a chip può riguardare una grande varietà di tessuti umani e di tipi cellulari. Effettivamente non vedo grandi limiti nell’utilizzo di questa tecnologia per la ricostruzione di microambienti cellulari specifici e il più possibili realistici per le varie tipologie di cellule.

Esempi di utilizzo degli organ on a chip si ha nei tentativi di rigenerazione dei tessuti del cuore, del polmone, dei vasi sanguigni (vene, arterie), della pelle

Uno degli esempi attualmente più interessanti di questa tecnologia è senz’altro applicato all’ingegneria tissutale del polmone grazie al lavoro dei ricercatori del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering coordinati dal Prof. Dongeun Huh che hanno utilizzato un sistema organ on a chip per studiare in vitro l’unità alveolo-capillare ossia l’interfaccia biologica presente all’interno dei nostri polmoni che consente al sangue di ossigenarsi attraverso l’aria contenuta negli alveoli polmonari.

Per condurre questa ricerca è stato realizzato un dispositivo organ on a chip composto da tre circuiti, due laterali e uno centrale. Quest’ultimo è diviso in due sottocircuiti separati, nel mezzo, da una sottile membrana in PDMS, un materiale di base siliconica estremamente trasparente. Sulle due facce di questa membrana di separazione sono state coltivati due diversi tipi cellulari: cellule epiteliali alveolari e cellule endoteliali microvascolari polmonari umane dall’altro.

Immagine da: https://science.sciencemag.org/content/328/5986/1662/tab-figures-data

I canali laterali vengono usati per simulare il ciclo respiratorio attraverso una differenza di pressione tra questi e il canale centrale. Tale differenza di pressione è ovviamente indotta artificialmente dall’esterno volta a simulare il fenomeno respiratorio umano. Durante l’inspirazione le camere laterali diminuiscono la loro pressione e le cellule alveolari presenti sul lato superiore della membrana centrale si espandono, proprio come avviene nei nostri polmoni. Durante l’espirazione invece avviene esattamente il contrario: le membrane laterali aumentano la loro pressione e le cellule alveolari si contraggono.

E’ ovvio che questo sistema dinamico aumenta le informazioni disponibili attraverso sistemi in vitro statici e maggiormente semplificati. Poichè questo ciclo respiratorio modellizzato aumenta la traslocazione delle nanoparticelle attraverso la membrana porosa (consentendo il loro passaggio dagli alveoli al sangue) questo modello è particolarmente utile, tra gli altri, nell’ambito della tossicologia legata alla respirazione di nanoparticelle inquinanti.

Un altro interessantissimo campo di applicazione della tecnologia Organ on a chip è nella rigenerazione o nello studio del tessuto cardiaco, talmente interessante che questa applicazione ha preso un nome specifico Heart on a chip. In questo contesto uno dei lavori più interessanti è questo portato avanti al Wyss Institute of Biologically Inspired Engineering In questo caso è stato ricreato un sottile muscolo cardiaco su un piccolo chip per valutare l’allineamento dell’apparato contrattile dei vari cardiomiociti e la loro espressione genica che si è visto essere condizionata dalla forma e dalla deformazione delle strutture cellulari. Questi fattori contribuiscono, insieme, alla forza contrattile del muscolo cardiaco.

CONCLUSIONI

Organ on a chip è una tecnologia che si può definire ancora agli “albori” e dunque tutto ciò che di interessante essa potrà produrre è ancora da sperimentare. Potenzialmente è una tecnologia esplosiva soprattutto se pensata congiuntamente alla tecnologia bioprinting dove la geometria e la forma dei costrutti cellulari da integrare in eventuali organ-on-a-chip evoluti potrà davvero fare la differenza.

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